而上杉家则发生了一起风波：弘治二年上杉谦信突然提出要到高野山出家，这一消息震惊了越后的家臣团。
上杉谦信喜好佛学并不是一时心血来潮，而是由来已久，不过这在越后引起了一场政治风暴，身为战略家的武田信玄自然捕捉到了这个天赐良机：
是年武田信玄趁越后内部动荡之机煽动北信浓的地方势力投靠武田并命令真田幸隆攻取善光寺以东的尼严城。
不过这还只是小打小闹之举，信玄真正的杀手锏是挑动越后的重臣叛乱——负责上杉家财税开支的“财政大臣”大熊朝秀在武田信玄的煽动下起兵叛乱。
上杉谦信平定了这场叛乱，大熊朝秀逃亡甲斐。
此事引起上杉谦信勃然大怒，还没等他采取进一步行动武田信玄趁冬季大雪封路的良机抢先攻占了上杉家在川中岛的据点葛山城。
来年雪融后上杉谦信第一时间出兵川中岛，这时上杉谦信立足于暂时夺回被武田占据的领土，而不是与武田主力进行全面决战，更不是反攻武田家治下的甲斐。
不过两月时间上杉谦信就夺占了北信浓的武田方城池，八月双方在上野原对峙。
上杉谦信鉴于自己收复失地的战略目标已然实现并且难以取得更大的成果，于是引兵退却，武田信玄在留下牵制兵力后也退回甲斐，双方重新回到第二次交手后的局面，第三次川中岛合战结束。
谦信和信玄在川中岛对峙之际京都发生了重大变故：三好长庆、松永久秀和幕府将军足利义辉发生冲突。
希望强化自身权势的义辉决定通过调停武田和上杉的矛盾以换取上杉谦信对自己的支持。
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